Синтез, строение и биологическая активность оптически чистых сульфоксидов и сульфонов на основе 2(5H)-фуранонов, моно- и дитиолов.

Татьяна Валентиновна, доброго времени суток!
Наша работа посвящена разработке методов синтеза оптически активных серосодержащих гетероциклов на основе 2(5Н)-фуранонов, моно- и дитиолов и монотерпеновых спиртов, а также изучению строения и биологически активных свойств полученных соединений. Среди синтезированных фуранонов было выявлено соединение 24 (с условным обозначением Ф105), которое проявило выраженную антимикробную активность в отношении клеток такой грамположительной бактерии, как золотистый стафилококк. Кроме того, было обнаружено повышение эффективности антибиотиков аминогликозидного ряда за счёт присутствия данного фуранона против планктонных бактериальных клеток и клеток в составе биоплёнки.
Как известно, на сегодняшний день молекулярные мишени и механизмы действия производных фуранонового ряда на клетки грамположительных бактерий остаются неизвестными. В данной работе мы попытались идентифицировать молекулярные мишени для производного 2(5Н)-фуранона Ф105. Для этого был синтезирован флуоресцентный аналог соединения Ф105 – фуранон 62 (с условным обозначением Ф145). Результаты биологических исследований показали, что соединение Ф145 быстро проникает в клетки грамположительных бактерий (S.aureus и B.cereus) и накапливается там (в независимости от целостности и жизнеспособности клеток), а грамотрицательные (S.marcescens и K.pneumonia) остаются непроницаемыми для фуранона (метод конфокальной лазерной сканирующей микроскопии). Это еще раз подтверждает тот факт, что наши соединения эффективны только в отношении грамположительных бактерий. Мы предполагаем, что в бактериальных клетках Ф105 индуцирует образование активных форм кислорода (за счет присутствия сульфонильной группы) и неспецифически взаимодействует с рядом белков, в том числе ответственных за утилизацию АФК. Используя нативный 2D электрофорез и электрофорез в полиакриламидном геле, мы подтвердили, что Ф105 изменяет заряд некоторых белков путем окисления или прямого взаимодействия с ними. Следовательно, кажется оправданным заключить, что являясь одновременно индуктором АФК и повреждая ряд белков, ответственных за связывание АФК, Ф105 нарушает клеточную защиту от АФК. Последующее окисление других ферментов, участвующих в общем метаболизме, может привести к их необратимым повреждениям и в итоге к гибели бактериальных клеток.
Чтобы проверить in vivo тот факт, что Ф105 может вызывать образование АФК, мы использовали проницаемый для клеток 2’,7’-дихлорфлуоресциндиацетат (DCFDA), который обеспечивает эффективное и быстрое количественное определение АФК в ответ на окислительный стресс. В нашей работе мы показали просто, что имеет место такой процесс, к сожалению, механизмов генерации АФК подробно не изучали.

Геннадий Владимирович, доброго времени суток!
Селективное окисление одного из атомов серы в соединениях 51-52 связано с большей нуклеофильностью атома серы у атома углерода С(3) γ-лактонного цикла, чем атома серы при атоме углерода С(4), что и обусловливает большую активность первого в реакциях электрофильного окисления с образованием 3-моносульфоксидов. Данный вывод сделан на основе результатов проведенных квантово-химических расчетов.